Die ersten Überlieferungen über Kleeanbau betreffen Vorderasien und stammen aus der Zeit des frühen Chris­ten­tums. Der hebräische Name für Klee תלתן, tiltan taucht zwar auch bereits in der Mischna auf, es ist jedoch nicht sicher, ob hier wirklich exklusiv Pflanzen der Gattung Trifolium gemeint sind. In Europa wurde zunächst Wiesen-Klee (Trifolium pra­ten­se) ab dem 4. Jahrhundert nach Christus angebaut.
Klee wurde auch schon von den kalifornischen In­dia­ner­stäm­men gesammelt und siliert. Die Silage wurde dann auch von den Menschen gegessen.
Wegen der Fähigkeit, in Symbiose mit Knöllchenbakterien Stick­stoff aus der Luft zu binden, dient er auch zur Erhaltung der Bodenfruchtbarkeit. Besonders wichtig ist der Anbau von Wiesen-Klee (Trifolium pratense) als Zwischenfrucht für Acker­kul­tu­ren wie Mais (Zea mays) oder Weizen (Triticum), wenn in der Fruchtfolge mehrjährige Ansaatwiesen dazwischen ge­schal­tet werden. Der Klee bindet in Wurzelknöllchen Luft­stick­stoff und gibt dem Boden so auf natürliche Weise Nährstoffe zurück. Das senkt auf Ansaatwiesen den Verbrauch von stickstoffhaltigem Dünger um zwei Drittel. Als Folge gelangt weniger davon in die Gewässer.
Seltener wird Klee auch als Bienentrachtpflanze und in sehr kleinem Maßstab als Küchenkraut und zu medizinischen Zwecken angebaut. So wirken verschiedene Kleearten, wie beispielsweise Faden-Klee (Trifolium dubium) blutungsstillend, andere Arten können durch die enthaltenen Phytoöstrogene bei Menstruationsbeschwerden helfen oder nutzen zur Steigerung der Milchmenge beim Stillen. Wiesen-Klee (Trifolium pratense) soll auch bei Hautkrankheiten helfen und wird in der tra­di­tio­nel­len chinesischen Medizin zur Behandlung von Krebsleiden ein­ge­setzt.
Kleearten sind wertvolle Futterpflanzen, dennoch können sie in Abhängigkeit von der Jahreszeit, der Witterung und der ver­füt­ter­ten Menge zu Schäden bei Tieren führen. Rinder sind durch Klee-Arten vor allem bei übermäßiger Fütterung oder bei nas­sem Klee gefährdet.
Viele Kleearten können durch die in ihnen enthaltenen Thio­cya­na­te (anorganische Salze) bei Tieren phototoxische Reaktionen hervorrufen und zu einer Überempfindlichkeit gegenüber Licht führen. Diese Erkrankung wird Trifoliose oder Kleekrankheit genannt. Sie äußert sich in geröteten und geschwollenen Au­gen­li­dern und Lippen, auch andere ungeschützte Hautpartien können betroffen sein. Trifoliose tritt vor allem bei Pferden, Rindern und Schafen auf.
Bei Rindern kann Klee darüber hinaus durch schaumige Gärung löslicher, cytoplasmatischer Proteine zu Gasansammlungen im Pansen (Pansentympanie) führen. In Klee enthaltene Cyanogene Glykoside, vor allem Linamarin und Lotaustralin, können zur Blo­ckie­rung der Atmungskette und zu Krämpfen führen. Phy­to­-

östro­ge­ne, vor allem verschiedene Isoflavone, wie Genistein oder Formononetin aus Klee können zu Fruchtbarkeitsstörungen führen.
Nach der monographischen Bearbeitung der Gattung durch Michael Zohary und David Heller 1984 umfasst die innere Systematik 245 Arten.

Von Alters her gilt das vierblättrige Kleeblatt als Glückszeichen. Dies ist wohl nicht nur auf seine Seltenheit zurückzuführen, sondern ursprünglich auf den kräftig-vitalen Wuchs dieser Pflanzen. Eine Legende besagt, dass Eva bei der Vertreibung aus dem Paradies ein vierblättriges Kleeblatt mitnahm und es so ein Stück des Paradieses verkörpert.